"Ustazah Safiyya" mengisahkan kehidupan Safiyya binti Abdul Rahman, seorang ustazah berusia 28 tahun yang mengajar di sekolah agama dan dipandang sebagai contoh teladan wanita Muslimah di komunitinya. Dia telah berkahwin selama 5 tahun dengan Haji Usman, seorang peniaga berusia 45 tahun yang baik hati tapi membosankan dan tidak mampu memuaskan kebutuhan emosi serta fisiknya.

Kedatangan Syed Afif Hamidi, seorang eksekutif korporat berusia 32 tahun yang menjadi jiran baharu, mengubah segala-galanya. Dari interaksi biasa, hingga pandangan terlarang, SMS larut malam, hingga pengkhianatan fizikal yang pertama - Safiyya terperangkap dalam pusaran nafsu yang semakin sukar dia keluar.